Fréquence rapportée

Ipilimumab : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Nivolumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Pembrolizumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Dyspnée, toux sèche le plus souvent
Aggravation des symptômes respiratoires pré-existants
Découverte fortuite à l’imagerie

Signes cliniques à rechercher

Apyrexie ou fébricule possible  syndrome pseudo-grippal
Râles crépitants secs
Absence habituelle d’hippocratisme digital 
ECG : diagnostic différentiel ?

Signes extra-pulmonaires associés aux maladies systémiques  : rash cutané, arthralgies, syndrome sec, phénomène de Raynaud, myalgies…

Orientation diagnostique devant une pneumopathie interstitielle diffuse aiguë

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Etiologies des pneumopathies interstitielles diffuses subaiguës ou chroniques

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Signes radiologiques :

Typiquement : opacités infiltratives diffuses : hyperdensité en verre dépoli, condensations alvéolaires non confluentes, à contour nets, non systématisées, bilatérales, plus ou moins symétriques
Associations possibles: opacités linéaires, réticulations fines, nodules, signes de fibrose (bronchectasies par traction, opacités en rayon de miel)

Egalement possible :
Pneumopathie d’hypersensibilité : opacités alvéolaires  plus ou moins condensantes avec atteinte bronchiolaire
Pneumopathie organisée : condensations uniques ou multiples souvent périphériques migratoires

Signes de gravité

• Détresse respiratoire aigüe
• Dyspnée de repos (grade 4)
• Douleur thoracique
• Fièvre
• Oxygénodépendance, SPO2 < 90  % en AA

Recherche antécédents

• Antécédents médico-chirurgicaux en particulier respiratoires
• Antécédents familiaux de pneumopathie infiltrante diffuse
• Tabagisme, toxicomanies intraveineuse, inhalation de crach cocaïne, haschich
• Prises médicamenteuses (www.pneumotox.com) : méthotrexate, amiodarone, b-lactamines, nitrofurantoïne, …
• Prise de produits « alternatifs » : huile de paraffine, lotions capillaires, collyres
• Exposition professionnelle : amiante, silice, métaux lourds,
• Exposition à des antigènes inhalés animaliers (oiseaux), bactériens (fermiers et actinomycètes du foin), fongiques (fabricants de fromage ou de saucisson  et Penicillium)
• Radiothérapie thoracique (pneumopathie radique)
• Notion de voyages exotiques
• Localisation tumorale thoracique

Diagnostics différentiels

Diagnostics différentiels fréquents en oncologie

Embolie pulmonaire
Lymphangite carcinomateuse
Progression tumorale
Pneumopathie infectieuse

Autres diagnostics différentiels dysimmunitaires à évoquer

Atteintes respiratoires des connectivites (sclérodermie, polyarthrite rhumatoïde, lupus), maladie de Wegener
Hémorragie intra-alvéolaire de vascularite 
Pleurésie dysimmunitaire
Péricardite dysimmunitaire
Myocardite dysimmunitaire
Myasthénie dysimmunitaire
Polyradiculonévrite aigüe dysimmunitaire

Autres diagnostics différentiels à évoquer

Autres infections pulmonaires : tuberculose (miliaire), pneumocystose
Dysfonction ventriculaire gauche
Sarcoïdose
Œdème pulmonaire lésionnel  (SDRA)
Pneumoconiose (asbestose, silicose)

Autres :

• pneumopathie médicamenteuse (autre)
• pneumopathie d’hypersensibilité (PHS)
• poumon à éosinophile
• fibrose pulmonaire idiopathique

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

ECG systématique

NFS
Ionogramme sanguin (Na, K)
Urée, créatininémie
TP, TCA, fibrinogène
CRP
Troponine
BNP ou NT-proBNP

Si SpO2 < 95%: Gaz du sang artériel

IDR tuberculine  ou Quantiféron

Si fièvre : hémocultures, ECBC si expectorations, antigénuries pneumocoque et légionnelle

Après avis spécialisé et selon orientation : 

• Cardiaque : ETT
• Pneumopathie d’hypersensibilité : dosage des précipitines sériques
• Sarcoïdose : enzyme de conversion de l’angiotensine

Sérologies infectieuses

VIH 

Bilan immunologique

Après avis spécialisé et selon orientation : 
Connectivite : facteur rhumatoïde, Latex Waaler Rose, anticorps anti CCP, anti-nucléaires, anti DNA, anti SSA et anti SSB, anticorps anti-synthétases, anti centromères, anti Scl70, Ac anti RNP
Vascularite : ANCA

Explorations complémentaires
TDM systématique avec injection en coupes fines si non fait

Après avis spécialisé :
-EFR: trouble ventilatoire restrictif avec diminution homogène des volumes (Capacité vitale) et des débits (VEMS), et donc un rapport VEMS/CV normal > 70%, altération de la DLCO

-Fibroscopie bronchique avec LBA : cytologie, populations lymphocytaires, bactériologie, virologie, mycologie, BK
Biopsies éperons et/ou transbronchiques à discuter au cas par cas

LBA normal : < 150x10⁶cellules/l, > 80 % macrophages alvéolaires, < 15% de lymphocytes, < 5 % de PNN, < 2% éosinophiles

LBA attendu : typiquement  alvéolite lymphocytaire: > 200 GB/mm3, lymphocytes > 15%, pas de cellules tumorales

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Systématique 

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)​

Médecins Pneumologues, Unité de Transplantation Pulmonaire, Centre Chirurgical Marie-Lannelongue, Le Plessis-Robinson : 
Standard : 01.40.94.28.00
Dr. Jérôme LE PAVEC
Tel. : 01.40.94.24.30 
Email : j.lepavec@ccml.fr
Dr. Pauline PRADERE
Tel. : 01.40.94.22.79 
Email : paulinepradere@gmail.com

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Si asymptomatique, avec uniquement signes radiologiques : absence de signes cliniques, absence de désaturation au test de marche de 6 minutes et EFR normales :
Poursuite possible de l’immunothérapie à discuter avec le pneumologue
Prise en charge ambulatoire possible
Avis spécialisé systématique pour discuter EFR et fibroscopie bronchique avec LBA
Pas de corticothérapie systématique

Surveillance clinique rapprochée à chaque cure : éducation sur les signes devant amener à consulter en urgence (majoration de la dyspnée, de la toux, expectorations, fièvre, douleur thoracique), signes fonctionnels respiratoires, SpO2, test de marche de 6 minutes à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an
Surveillance fonctionnelle: EFR à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an
Surveillance radiologique: RP mensuelle, TDM thoracique coupes fines sans IV à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an

Si présence de signes cliniques, EFR anormales (CV et DLCO < 70% théoriques) au bilan initial ou apparition secondaire de signes cliniques et/ou aggravation des EFR (progression >10% des déficits CV et/ou DLCO) et/ou des signes scannographiques lors du suivi :
Suspendre l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Avis spécialisé systématique pour EFR et fibroscopie bronchique avec LBA
Discuter avec le spécialiste la mise en place d’une corticothérapie orale : prednisone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
En cas de fièvre ou de syndrome inflammatoire, discuter une antibiothérapie probabiliste à large spectre selon la présentation clinique : par exemple : acide clavulanique+amoxicilline 1g x 3 / j  po10 jours et spiramycine 3 Mui x 3 / j po   14 jours

Si amélioration

Décroissance progressive de la corticothérapie à valider avec le référent spécialiste selon la réponse clinique, fonctionnelle et à l’imagerie : 0.3mg/kg/j à 3 mois, 10mg/j à 6 mois et sevrage complet à 1 an
Discuter la reprise ou l’arrêt définitif de l’immunothérapie concernée avec le référent spécialiste
Toute récidive ultérieure lors de la reprise de l’immunothérapie doit faire discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie

Surveillance: respiratoire (rechute, infection opportuniste) et générale (complications du traitement)

Surveillance clinique rapprochée à chaque cure : éducation sur les signes devant amener à consulter en urgence (majoration de la dyspnée, de la toux, expectorations, fièvre, douleur thoracique), signes fonctionnels respiratoires, SpO2, test de marche de 6 minutes à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an
Surveillance fonctionnelle: EFR à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an
Surveillance radiologique: RP mensuelle, TDM thoracique coupes fines sans IV à 6 semaines, 3 mois, 6 mois et 1 an

Si aggravation ou persistance à 48h

Hospitalisation
Avis spécialisé systématique, discuter fibroscopie bronchique avec LBA
Discuter une antibiothérapie probabiliste à large spectre selon la présentation clinique : par exemple : acide clavulanique+amoxicilline 1g x 3 / j  po10 jours et spiramycine 3 Mui x 3 / j po   14 jours
Discuter l'intérêt d'un traitement par cyclophosphamide en bolus 0.6g/m2 J1, J15, J29

Si signes de gravité définis par la présence d'une détresse respiratoire et/ou d'une dyspnée de repos de classe IV et/ou d'une PaO2 ≤ 60 mm Hg :
URGENCE thérapeutique
Suspendre l’immunothérapie
Hospitalisation et discuter une unité de soins intensifs (REA Téléphone DECT 2808)
Oxygénothérapie adaptée à une saturation ≥ 90%
Avis spécialisé systématique en urgence
Corticothérapie par bolus de Prednisolone 250 à 500 mg/j pendant 3 j relayés par  Prednisone 1 mg/kg/j po, décroissance lente avec 0.3mg/kg/j à 3 mois, 10mg/j à 6 mois et sevrage complet à 1 an
Mesures associées à la corticothérapie (BACTRIM)
Antibiothérapie probabiliste à large spectre à discuter selon la présentation clinique : par exemple : acide clavulanique+amoxicilline 1g x 3 / j  po10 jours et spiramycine 3 Mui x 3 / j po   14 jours
Discuter l'intérêt d'un traitement par cyclophosphamide en bolus 0.6g/m2 J1, J15, J29

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

Cas rapportés dans la littérature

Voskens, C., Cavallaro, A., Erdmann, M., Dippel, O., Kaempgen, E., Schuler, G., et al. (2012). Anti-cytotoxic T-cell lymphocyte antigen-4-induced regression of spinal cord metastases in association with renal failure, atypical pneumonia, vision loss, and hearing loss. Journal of Clinical Oncology, 30(33), e356–7. doi:10.1200/JCO.2011.41.4359

Franzen, D., Schad, K., Dummer, R., & Russi, E. W. (2013). Severe acute respiratory distress syndrome due to ipilimumab. The European Respiratory Journal, 42(3), 866–868. doi:10.1183/09031936.00044113

Barjaktarevic, I. Z., Qadir, N., Suri, A., Santamauro, J. T., & Stover, D. (2013). Organizing pneumonia as a side effect of ipilimumab treatment of melanoma. Chest, 143(3), 858–861. doi:10.1378/chest.12-1467

NYHA

Dyspnée

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