Fréquence rapportée

Pembrolizumab : rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Syndrome hémorragique, purpura thrombopénique
Découverte fortuite fréquente sur NFS systématique : plaquettes < 150 000 /mm3 et/ou  diminution  significative par rapport au baseline

Thrombopénie acquise, périphérique (moelle riche en mégacaryocytes)

Signes cliniques à rechercher

Syndrome hémorragique : hématomes, saignement cutané et muqueux, purpura

Signes de gravité

• Retentissement hémodynamique
• Hémorragie cérébrale ou intra-oculaire
• Bulles hémorragiques intra buccales

Recherche antécédents

Antécédents personnels ou familiaux de coagulopathies
Traitement antiagrégant et anticoagulant associé

Diagnostics différentiels

Diagnostics différentiels fréquents en oncologie

Toxicité chimiothérapie antérieure, myélodysplasie
Immuno-allergique : thrombopénie induite à l’héparine et médicaments associés
Envahissement médullaire

Autres diagnostics différentiels dysimmunitaires à évoquer

Syndrome d’Evans (anémie hémolytique auto-immune + thrombocytopénie périphérique auto-immune)
Pancytopénie dysimmunitaire
MicroAngiopathie Thrombotique (MAT) :

• Purpura Thrombotique Thrombopénique (PTT)
• Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU)

Autres diagnostics différentiels à évoquer

Voir fiche anomalie biologique «thrombocytopénie»

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

NFS: rechercher une atteinte d’autres lignées
Confirmation thrombopénie sur tube citraté
Frottis sanguin 
Rechercher une hémolyse : réticulocytes, haptoglobine, LDH, bilirubine libre, recherche de schizocytes (frottis sanguin)
Rechercher une CIVD : TP, TCA, fibrinogène

Electrophorèse des protides
Bilan hépatique : ASAT ALAT GGT PAL Bili L et C
CRP
Groupage sanguin

Sérologies infectieuses

VIH, VHB, VHC

Bilan immunologique

Anticorps anti-nucléaires
A discuter : MAIPA (Monoclonal Antibody-Specific Immobilization of Platelet Antigens Essay)

Explorations complémentaires

Myélogramme à discuter (avis hématologique): évaluer la richesse en mégacaryocytes et éliminer un envahissement tumoral médullaire

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Systématique
si plaquettes < 75 000 /mm3
et/ou si cinétique de décroissance rapide
et/ou si syndrome hémorragique

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecin Hématologue, Gustave Roussy :
Dr. Julien LAZAROVICI
Tel. : 01.42.11.42.11
Email : julien.lazarovici@gustaveroussy.fr

Médecins Internistes, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre :
Pr. Olivier LAMBOTTE
Tel. : 01.45.21.22.05
Email : olivier.lambotte@aphp.fr
Dr. Nicolas NOEL
Tel. : 01.45.21.79.38
Email : nicolas.noel@aphp.fr
Pr. Cécile GOUJARD
Tel. : 01.45.21.23.25
Email : cecile.goujard@aphp.fr

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Si plaquettes > 75 000 /mm3 et absence de syndrome hémorragique :
Prise en charge ambulatoire possible
Avis spécialisé non systématique
Pas de corticothérapie
Poursuite possible de l’immunothérapie, à discuter avec le référent spécialiste selon le terrain et la cinétique de décroissance des plaquettes
Pas de transfusion de plaquettes (inutile) sauf saignement intracrânien ou choc hémorragique
Surveillance clinique rapprochée : éducation concernant les signes devant amener à consulter, saignements, purpura, ecchymoses, bulles hémorragiques, céphalées inhabituelles
NFS au minimum 1 fois par semaine à adapter selon le chiffre de plaquettes, la cinétique de baisse

Si plaquettes < 75 000 /mm3 et > 30 000 /mm3 et absence de syndrome hémorragique :
Suspendre l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible selon le terrain
Avis spécialisé systématique
Myélogramme pour déterminer la cause de la thrombopénie
Pas de corticothérapie systématique (mais à discuter en cas de traitement anti-agrégant ou anticoagulant)
Discuter la suspension du traitement anti-agrégant plaquettaire ou du traitement anti-coagulant si plaquettes < 50 000/mm3
Pas de transfusion de plaquettes (inutile) sauf saignement intracrânien ou choc hémorragique
Surveillance clinique rapprochée : éducation concernant les signes devant amener à consulter, saignements, purpura, ecchymoses, bulles hémorragiques, céphalées inhabituelles
Surveillance biologique : NFS 2 fois par semaine tant que plaquettes < 75 000 puis 1 fois par semaine tant que < 150 000 puis à chaque cure, à adapter selon la cinétique de baisse

Discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie

Si plaquettes < 30 000/mm3 et/ou syndrome hémorragique,
Ou < 50 000/mm3 et traitement anticoagulant/antiagrégant et/ou lésion susceptible de saigner
URGENCE thérapeutique
Suspendre l’immunothérapie
Hospitalisation en cas de syndrome hémorragique ou selon la cinétique
Avis spécialisé systématique
Myélogramme pour déterminer la cause de la thrombopénie
Après confirmation par myélogramme de l’origine périphérique de la thrombopénie: corticothérapie: 1 mg/kg/jour d’équivalent prednisone pour une durée totale de 3 semaines puis décroissance rapide en quelques jours

L’importance de la thrombopénie interprétée isolément est un mauvais reflet de la gravité. L’élément essentiel est l’importance du syndrome hémorragique définit chez l’adulte par le score hémorragique de Khellaf (cf en annexe) En cas de score hémorragique élevé (score >8), administration d’immunoglobulines intraveineuses (IgIV) :1 g/kg  à J1 et +/- J2 avec une bonne hydratation (prévention de la néphrotoxicité des IgIV) en plus des corticoïdes

Suspension du traitement anti-agrégant plaquettaire ou du traitement anti-coagulant

Pas de transfusion de plaquettes (inutile) sauf saignement intracrânien ou choc hémorragique

Surveillance clinique rapprochée : éducation concernant les signes devant amener à consulter, saignements, purpura, ecchymoses, bulles hémorragiques, céphalées inhabituelles
Surveillance biologique : NFS 2 fois par semaine tant que plaquettes < 75 000 puis 1 fois par semaine tant que < 150 000 puis à chaque cure

Discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

Cas rapportés dans la littérature

Ahmad, S., Lewis, M., Corrie, P., & Iddawela, M. (2012). Ipilimumab-induced thrombocytopenia in a patient with metastatic melanoma. Journal of Oncology Pharmacy Practice : Official Publication of the International Society of Oncology Pharmacy Practitioners, 18(2), 287–292. doi:10.1177/1078155211411001
Kopecky, J., Trojanova, P., Kube ek, O., & Kopecky, O. (2015). Treatment possibilities of ipilimumab-induced thrombocytopenia--case study and literature review. Japanese Journal of Clinical Oncology, 1–4. doi:10.1093/jjco/hyu222

CTCAE v4 

Platelet count decreased

(cliquer sur l'image pour agrandir)