Fréquence rapportée

Ipilimumab : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Nivolumab : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Pembrolizumab : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

• Asthénie, anorexie, amaigrissement
• Hypotension orthostatique
• Douleurs abdominales, nausées, vomissements
• Hypoglycémie, hyponatrémie
• Déshydratation

Signes cliniques à rechercher

Hypotension artérielle
Glycémie capillaire : hypoglycémie
ECG : signes d’hyperkaliémie
Syndrome dépressif
Mélanodermie (car insuffisance surrénale périphérique)

Facteur déclenchant de décompensation d’une insuffisance surrénalienne chronique: stress, infection, IDM, effort physique, régime sans sel, pertes hydro-sodées (diarrhées/vomissements), prise de diurétiques/laxatifs

Signes de gravité

• Insuffisance surrénalienne aigüe
• Hypotension
• Choc hypovolémique
• Douleurs abdominales, vomissements
• Fièvre
• Troubles neurologiques : confusion, coma, convulsions

Recherche antécédents

• Antécédents médicaux en particulier endocriniens
• Antécédents  infectieux : VIH, tuberculose
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies systémiques, d’auto-immunité
• Prises médicamenteuses : anticoagulants
• Antécédents thromboses
• Radiothérapie cérébrale
• Corticothérapie au long cours

Diagnostics différentiels

Diagnostics différentiels fréquents en oncologie

• Périphériques: métastases surrénaliennes bilatérales
• Centrale : arrêt d’une corticothérapie, radiothérapie cérébrale

Autres diagnostics différentiels dysimmunitaires à évoquer

Périphériques : sarcoïdose/granulomatose infiltrant les surrénales, vascularite/SAPL(thrombose bilatérale des surrénales)
Corticotropes : hypophysite dysimmunitaire, granulomatose /sarcoïdose infiltrant la base du crâne

Autres diagnostics différentiels à évoquer

Insuffisance périphérique :
Tuberculose bilatérale des surrénales
Infection VIH
Hyperplasie congénitale des surrénales (déficit en 21-hydorxylase)
Hémorragie bilatérale des surrénales : CIVD, surdosage anticoagulant

Insuffisance corticotrope :
Adénome hypophysaire

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

ECG (hyperkaliémie)
Ionogramme sanguin (Na, K) : hyponatrémie, hyperkaliémie 
TP, TCA
Urée, créatininémie : insuffisance rénale fonctionnelle
Glycémie capillaire ou veineuse : hypoglycémie

CRP

Bilan endocrinologique :

TSH, T3, T4 : dysthyroïdie associée ?
Cortisol à 8h :

• Si <83nmol/L : insuffisance surrénalienne
• Si >525nmol/L : diagnostic exclu
• Si entre 83 et 525 : faire un dosage d’ACTH et/ou un test au synacthène® :

ACTH à 8h : augmenté en cas d’insuffisance surrénale périphérique 

Si insuffisance surrénalienne confirmée :
ACTH à 8h à confronter au résultat de cortisol

• Augmenté : périphérique
• Diminué ou normal: central

Sérologies infectieuses

Aucune recommandée

Bilan immunologique

Anticorps anti-21hydroxylase

Explorations complémentaires

Sera demandé par le spécialiste d’organe :
TDM abdominal avec injection, coupes fines des surrénales : atrophie ? hémorragie ? calcification ?  

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Systématique mais débuter l’hydrocortisone en attendant

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)

Médecins Endocrinologues, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre :
Secrétariat service Endocrinologie : 01.45.21.37.09
Dr. Emmanuelle KUHN
Tel. : 01.45.21.21.21 DECT 14184
Email : emmanuelle.kuhn@bct.aphp.fr
Pr. Philippe CHANSON
Tel. : 01.45.21.37.05
Email : philippe.chanson@bct.aphp.fr

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Ne pas attendre les résultats de la biologie pour traiter !

Si signes de gravité associés: insuffisance surrénalienne aiguë :
Suspendre l’immunothérapie jusqu’à résolution des symptômes et après avis spécialisé
Prise en charge spécialisée systématique
+ avis REA  (Téléphone DECT 2808)
Pas d’indication à une corticothérapie à forte dose à visée anti-inflammatoire
Hydratation (S. physiologique) 1L en 1h puis 4L/24h
Hémisuccinate d’hydrocortisone IV : 200mg IVSE/24h (ou 50 mg toutes les 6h) puis 100mg/24h puis relais per os 30mg x 3par jour puis diminution à 20-30mg par jour en 3-5 jours
Fludrocortisone (si primitive) : flucortac® 50-100µg par jour à initier quand diminution de l’hydrocortisone à 20-30mg/j
Mesures associées : pas de supplémentation potassique
Traitement du facteur déclenchant
Education + port de carte « insuffisant surrénalien » (par endocrinologue)
Ordonnance d’hydrocortisone 100mg IM/SC à faire par IDE ou par le patient lui même en cas de prise per os impossible en attendant hospitalisation pour passage IV

Si insuffisance surrénalienne chronique asymptomatique, sans signe de gravité :
Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Supplémentation per os d’emblée possible par hydrocortisone à 20-30mg par jour
Avis spécialisé systématique
Pas d’indication à une corticothérapie à visée anti-inflammatoire

En cas de signe clinique, le cortisol à 8h peut-être dosé chez un patient sous hydrocortisone à dose substitutive avant la prise de l’hydrocortisone du matin
sans fausser le résultat.
(Aucune influence si prise à plus de 12 heures du dosage)

Surveillance

Evolution :
Insuffisance surrénalienne chronique séquellaire constante avec supplémentation à vie

Clinique à chaque cure:
Amélioration rapide des symptômes immédiat (<24h) sous hydrocortisone
En cas de symptômes, rechercher et éliminer les facteurs de risque de décompensation : stress, déshydratation, diurétiques, infection…

Biologique : pas de contrôle systématique recommandé

Suivi endocrinologique spécialisé pour surveillance et éducation :

• Régime normosodé
• Ne jamais interrompre le traitement
• Eviter auto-médication
• Prudence // interactions médicamenteuses : opiacés, anti-épileptiques, sédatifs, laxatifs, diurétiques
• Auto-adaptation : doublement de la dose d’hydrocortisone en cas de stress/infection/chirurgie puis retour progressif aux doses normales
• Passage en IV si diarrhée ou vomissements
• Carte d’insuffisant surrénalien

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

Conditions de réalisation d’un test au Synacthène

Injection IM ou IV de 0,25 mg de Synacthène ordinaire (analogue de l’ACTH).

Dosage de la cortisolémie à 1 h : la réponse au test est normale si la cortisolémie au temps indiqué dépasse 200 ng/mL ou 540 nmol/L, ou 20 mcg/100 ml.

Une réponse insuffisante lors du test au Synacthène affirme l’insuffisance surrénale.

Cas rapportés dans la littérature

Min, L., & Ibrahim, N. (2013). Ipilimumab-induced autoimmune adrenalitis. The Lancet. Diabetes & Endocrinology, 1(3), e15. doi:10.1016/S2213-8587(13)70031-7
Min, L., Vaidya, A., & Becker, C. (2011). Association of Ipilimumab Therapy for Advanced Melanoma with Secondary Adrenal Insufficiency: A Case Series. Endocrine Practice, 18(3), 351–355. doi:10.4158/EP11273.OR

CTCAE v4 

Adrenal insufficiency

(cliquer sur l'image pour agrandir)

*NB : l’insuffisance surrénale peut être asymptomatique, diagnostiquée sur des  examens biologiques uniquement et nécessiter pour autant de manière préventive un traitement de manière obligatoire