Fréquence rapportée

Ipilimumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Nivolumab : peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Pembrolizumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Asthénie, anorexie
Céphalées, altération du champ visuel,
Syndrome polyuro-polydypsique  (rare)

Signes cliniques à rechercher

Insuffisance anté-hypophysaire :
Hypothyroïdie centrale : asthénie, prise de poids, constipation, frilosité, anorexie, bradycardie, ralentissement psychomoteur, myalgies
Insuffisance surrénalienne corticotrope : asthénie, anorexie, amaigrissement, hypotension orthostatique, douleurs abdominales, nausées, vomissements, hypoglycémie, hyponatrémie, déshydratation
Insuffisance gonadotrope : homme : impuissance, baisse de la libido, femme : aménorrhée, dyspareunie
Insuffisance somatrotrope : asthénie, hypoglycémie
Hyperprolactinémie de déconnexion : galactorrhée, aménorrhée, troubles du cycles, troubles de la libido, impuissance

Signes de gravité

• Insuffisance corticotrope aiguë (choc, hyponatrémie, douleurs abdominales, fièvre, troubles de conscience)
• Céphalées intenses
• Troubles visuels
• Syndrome confusionnel, coma

Recherche antécédents

• Antécédents médicaux en particulier endocriniens
• Antécédents personnels ou familiaux de maladies systémiques, d’auto-immunité
• Prises médicamenteuses : corticothérapie interrompue récemment
• Radiothérapie cérébrale 

Diagnostics différentiels

Diagnostics différentiels fréquents en oncologie

Localisation tumorale au niveau de la base du crâne
Métastase hypophysaire ou de la tige pituitaire
Insuffisance corticotrope post-corticothérapie (corticothérapie prolongée et récemment interrompue)

Autres diagnostics différentiels dysimmunitaires à évoquer

Hypophysite auto-immune (souvent femme en post partum)

Autres diagnostics différentiels à évoquer

Adénome hypophysaire
Méningiome de la région sellaire
Autres tumeurs de la région sellaire

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

Ionogramme sanguin (Na, K) : hyponatrémie de dilution (SiADH) et normokaliémie (insuffisance corticotrope)
TP, TCA
Glycémie capillaire ou veineuse : hypoglycémie
Calcémie, phosphorémie, albuminémie, PTH 

Bilan endocrinologique montrant une insuffisance :

• Thyréotrope : TSH T3 et T4 
• Somatotrope : Dosage IGF-1(normes en fonction de l’âge)
• Lactotrope : Prolactinémie (N< 20 ng/ml)
• Corticotrope : cortisol à 8h, ACTH à 8h 
• Gonadotrope :

Femme : FSH, LH, œstradiol
Homme : FSH, LH, testostérone

Sérologies infectieuses

Aucune recommandée

Bilan immunologique

Aucun recommandé

Explorations complémentaires

> IRM hypophysaire (et non une « IRM cérébrale »)
En T1 et T2 avec injection de gadolinium
Coupes frontales et sagittales

Résultats attendus : peut mettre en évidence une augmentation de taille de l’hypophyse ou une hypophyse normale ou une hypophyse atrophique

> En cas de troubles visuels ou si la lésion au contact du chiasma optique à l’IRM : bilan ophtalmologique (acuité visuelle et champ visuel)

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Systématique

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecins Endocrinologues, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre :
Secrétariat service Endocrinologie : 01.45.21.37.09
Dr. Emmanuelle KUHN
Tel. : 01.45.21.21.21 DECT 14184
Email : emmanuelle.kuhn@bct.aphp.fr
Pr. Philippe CHANSON
Tel. : 01.45.21.37.05
Email : philippe.chanson@bct.aphp.fr

 

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Ne pas attendre les résultats de la biologie pour traiter !

> Si signes de gravité associés:
Suspendre l’immunothérapie jusqu’à régression des symptômes
Hospitalisation
Avis spécialisé systématique + avis REA (A Gustave Roussy DECT 2808)
Débuter une supplémentation sans attendre la confirmation diagnostique : 

• Hémisuccinate d’hydrocortisone IV : 200mg IVSE/24h (ou 50 mg IV toutes les  puis 100mg/24h puis relais per os 30mg x 3par jour puis diminution à 20-30mg par jour en 3-5 jours
• La fludrocortisone est inutile en cas d’hypophysite : donne une insuffisance ne portant que sur le cortisol (et non sur l’aldostérone)
• Les autres traitements hormonaux substitutifs seront débutés sur avis du spécialiste référent en fonction des insuffisances identifiées

> Si insuffisance anté-hypohysaire sans signe de gravité :
Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Avis spécialisé systématique
Pas de corticothérapie à forte dose à visée anti-inflammatoire
La supplémentation per os peut être débutée d’emblée car elle ne fausse pas la cortisolémie à 8h si prise à plus de 12 heures du dosage:
Hémisuccinate d’hydrocortisone 30mg x 3 par jour le premier jour puis passer à 30 mg par jour (2cp à 10 mg le matin et 1 cp à 10 mg à midi)

Les autres traitements hormonaux substitutifs seront débutés sur avis du spécialiste référent en fonction des insuffisances identifiées

Surveillance

Evolution : Récupération variable des diverses fonctions hypophysaires en quelques jours à quelques mois. Une réévaluation régulière des différentes fonctions hypophysaires est indispensable en milieu spécialisé.

Surveillance clinique : état général, fatigue, hyponatrémie s’améliorent sous traitement.

Suivi endocrinologique spécialisé pour surveillance et éducation : Réévaluation régulière des diverses fonctions pour vérifier, en cas de déficit, que le déficit persiste car il est inutile de poursuivre un traitement substitutif si le déficit a disparu.

Surveillance biologique :
T4L, Cortisol à 8h00, testostérone chez l’homme, estradiol chez la femme, LH, FSH

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

Interprétation des dosages endocrinologiques  en faveur d’une insuffisance

(cliquer sur l'image pour agrandir)

Cas rapportés dans la littérature

Chodakiewitz, Y., Brown, S., Boxerman, J. L., Brody, J. M., & Rogg, J. M. (2014). Ipilimumab treatment associated pituitary hypophysitis: clinical presentation and imaging diagnosis. Clinical Neurology and Neurosurgery, 125, 125–130. doi:10.1016/j.clineuro.2014.06.011
Faje, A. T., Sullivan, R., Lawrence, D., Tritos, N. A., Fadden, R., Klibanski, A., & Nachtigall, L. (2014). Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 99(11), 4078–4085. doi:10.1210/jc.2014-2306
Marlier, J., Cocquyt, V., Brochez, L., Van Belle, S., & Kruse, V. (2014). Ipilimumab, not just another anti-cancer therapy: hypophysitis as side effect illustrated by four case-reports. Endocrine, 47(3), 878–883. doi:10.1007/s12020-014-0199-9
Majchel, D., & Korytkowski, M. T. (2015). Anticytotoxic T-lymphocyte antigen-4 induced autoimmune hypophysitis: a case report and literature review. Case Reports in Endocrinology, 2015, 570293. doi:10.1155/2015/570293
Nallapaneni, N. N., Mourya, R., Bhatt, V. R., Malhotra, S., Ganti, A. K., & Tendulkar, K. K. (2014). Ipilimumab-induced hypophysitis and uveitis in a patient with metastatic melanoma and a history of ipilimumab-induced skin rash. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 12(8), 1077–1081.
Albarel, F., Gaudy, C., Castinetti, F., Carré, T., Morange, I., Conte-Devolx, B., et al. (2015). Long-term follow-up of ipilimumab-induced hypophysitis, a common adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma. European Journal of Endocrinology / European Federation of Endocrine Societies, 172(2), 195–204. doi:10.1530/EJE-14-0845

CTCAE v4 

Hypothyroidism, Adrenal insufficiency, Blood Gonadotrophin  abnormal, Blood prolactin abnormal 

(cliquer sur l'image pour agrandir)

*NB : l’insuffisance endocrine peut être asymptomatique, diagnostiquée sur des  examens biologiques uniquement et nécessiter pour autant de manière préventive un traitement de manière obligatoire