Fréquence rapportée

Ipilimumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Nivolumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Pembrolizumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Diarrhée +/- glairo-sanglantes
Douleurs abdominales
Diarrhée grade 1 persistante malgré traitement symptomatique
Délai de survenue variable
Grade ≥2

Signes cliniques à rechercher

Fièvre
Nausées, vomissements
Déshydratation

Signes associés aux maladies systémiques (Voir liste en annexe)

Signes de gravité

• Fièvre
• Tachycardie, signes de choc
• Défense, contracture
• CRP élevée
• Anémie, hypoalbuminémie
• Amaigrissement de 5 à 10 %

Recherche antécédents

• Antécédents médico-chirurgicaux en particulier digestifs
• terrain familial ou personnel  de maladies auto-immunes (Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin, MICI)
• radiothérapie abdominale (grêle radique)
• prise médicamenteuses : antibiothérapie, laxatifs, AINS, chimiothérapie
• contexte épidémique : TIAC (Toxi Infection Alimentaire Collective), Clostridium difficile
• localisation tumorale abdominale, péritonéale

Diagnostics différentiels

Diagnostics différentiels fréquents en oncologie

Diarrhées secondaires à la prise d’antibiotiques ou d’AINS
Entéropathie exsudative d’origine cancéreuse
Clostridium difficile
Insuffisance pancréatique exocrine

Autres diagnostics différentiels dysimmunitaires à évoquer

Hyperthyroïdie dysimmunitaire
Maladie coeliaque dysimmunitaire
Vascularite mésentérique dysimmunitaire

Autres diagnostics différentiels à évoquer

• Diarrhées infectieuses (TIAC, Clostridium, …)
• Diarrhée motrice : hyperthyroïdie
• Autres malabsorptions : insuffisance pancréatique exocrine, cholestase chronique, fistule biliaire, maladie coeliaque
• Angor mésentérique à évoquer chez un patient polyvasculaire et/ou âgé, ou présentant une thrombose artérielle connue.

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

NFS
Ionogramme sanguin (Na, K), protidémie et albuminémie
Urée, créatininémie
Glycémie
TP, TCA, fibrinogène
ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine
CRP

TSH, T3,T4

Calprotectine fécale

Coprocultures à la recherche d’entéropathogènes, et recherche de toxines de clostridium difficile dans les selles

Si immunodépression ou voyages en zones tropicales : examen parasitologique des selles 

Si douleur abdominale : Lipase

Si fièvre : Hémocultures

Sérologies infectieuses

PCR CMV

Bilan immunologique

Aucun recommandé

Explorations complémentaires

Si diarrhée > Grade 2 ou autres signes de gravité : TDM abdominopelvien à la recherche d’une colite, d’une colectasie

Après avis spécialisé :
Coloscopie avec biopsies étagées du colon ou rectosigmoïdoscopie sans anesthésie pour biopsies si lésions prédominant à gauche au TDM.

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Systématique

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecins Gastroentérologues, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre :
Dr. Alice DE MALET
Tel. : 01.45.21.31.50 
Email : alice.demalet@aphp.fr
Pr. Franck  CARBONNEL
Tel. : 01.45.21.21.21 puis DECT 14211
Email : franck.carbonnel@aphp.fr

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Diarrhée de Grade 1 ou 2 : ≤ 6 selles par jour, pas de troubles hydro-électrolytiques, pas de signes péritonéaux, pas de douleur abdominale sévère, pas de rectorragie
Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible en l’absence de comorbidités
Eviter ralentisseurs du transit si rectorragie, privilégier un antisécrétoire type racécadodril : 100 mg x 3/ jour
Réhydratation orale
Surveillance clinique rapprochée /48 heures : nombre de selles, rectorragies, douleur abdominale, selles nocturnes, syndrome rectal, AEG, fièvre
Surveillance biologique : 1 fois par semaine NFS, ionogramme, CRP, albuminémie
A discuter au cas par cas : Calprotectine fécale à 3 mois en l’absence de contrôle endoscopique et si anormale initialement
Pas de corticothérapie systématique

Si apparition de fièvre, d’un météorisme abdominal, d’une douleur abdominale brutale ou majoration importante du syndrome inflammatoire biologique => TDM abdo en urgence

Si aggravation ou persistance ≥ 7 jours :
Suspendre l’immunothérapie jusqu’à normalisation des symptômes
Prise en charge ambulatoire possible
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie orale : prednisone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)
Surveillance clinique rapprochée /48 heures : nombre de selles, rectorragies, douleur abdominale, selles nocturnes, syndrome rectal, AEG, fièvre
Surveillance biologique : 2 fois par semaine NFS, ionogramme, CRP, albuminémie
A discuter au cas par cas : Calprotectine fécale à 3 mois en l’absence de contrôle endoscopique et si anormale initialement

Si apparition de fièvre, d’un météorisme abdominal, d’une douleur abdominale brutale ou majoration importante du syndrome inflammatoire biologique => TDM abdo en urgence

Si amélioration
Réduction progressive après 1 mois des corticoïdes sur au moins 1 mois: décroissance de 10 mg/semaine
Reprise de l’immunothérapie à discuter
Surveillance clinique: transit, douleur abdominale
Surveillance biologique à chaque cure NFS, ionogramme, CRP, albuminémie
A discuter au cas par cas : Calprotectine fécale à 3 mois en l’absence de contrôle endoscopique et si anormale initialement
Surveillance endoscopique : à discuter à 6 mois de l’initiation du traitement

Si aggravation
Hospitalisation
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie IV : méthylprednisolone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Réhydratation IV
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)
Discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie concernée

Diarrhée de Grade 3 ou 4 : ≥ 7 selles/j, incontinence fécale, troubles hydro-électrolytiques, douleur abdominale sévère ou signes péritonéaux
Arrêt définitif de l’immunothérapie concernée
Hospitalisation
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique, endoscopie : décidera de la mise en place d’une corticothérapie IV : méthylprednisolone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Réhydratation IV
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)

Si amélioration
Réduction progressive après 1 mois des corticoïdes sur au moins 1 mois: décroissance de 10 mg/semain
Surveillance clinique rapprochée à 1 semaine : fièvre, douleur abdominale, anémie, tachycardie (>90 /min), efficacité du traitement
Surveillance biologique : 2 fois par semaine : CRP, NFS, ionogramme
Arrêt définitif de l’immunothérapie concernée

Si aggravation ou persistance à 48h
Discuter avec le référent spécialiste l’ajout d’un anti-TNFa (infliximab, dose unique IV de 5 mg/kg)

L’infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis

La place des anti TNF est à discuter avec un gastroentérologue :
En cas de corticodépendance
En cas d’échec de la corticothérapie bien conduite 
Elle sera conduite comme le traitement d’une MICI, à savoir 5mg/kg J0 J14 J45, puis discuter au cas par cas le maintien ou non du traitement.

Surveillance à distance :
Surveillance clinique: transit, douleur abdominale
Surveillance biologique : NFS, ionogramme, CRP, albuminémie
A discuter au cas par cas : Calprotectine fécale à 3 mois en l’absence de contrôle endoscopique et si anormale initialement

Surveillance endoscopique : à discuter à 6 mois de l’initiation du traitement

Indication d’une corticothérapie

Uniquement sur avis spécialisé et après avoir éliminé une cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)  pour les Grades ≥ 3 ou Grade 1-2 persistant ≥ 7 jours malgré un traitement adapté

Conduite à tenir par rapport à l’immunothérapie

Suspendre si diarrhée ≥ Grade 3 ou si selles glairo-sanglantes ou si diarrhée Grade 1-2 persistant ≥ 7 jours malgré un traitement adapté
Arrêt définitif de l’immunothérapie concernée si Grade ≥ 3

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

Cas rapportés dans la littérature 

Gupta, A., De Felice, K. M., Loftus, E. V., Jr, & Khanna, S. (2015). Systematic review: colitis associated with anti-CTLA-4 therapy. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 42(4), 406–417. http://doi.org/10.1111/apt.13281

CTCAE v4 

Diarrhea, Colitis, Enterocolitis

(cliquer sur l'image pour agrandir)