Fréquence rapportée
Ipilimumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)
Nivolumab : très fréquent (≥ 1/10)
Pembrolizumab : fréquent (≥1/100 à <1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel caractéristiques

Ictère cutanéo-muqueux
A bilirubine conjuguée (selles décolorées, urines foncées) vs libre (selles et urines normales)

Signes cliniques à rechercher

• Prurit
• OMI, ascite, hépatosplénomégalie
• Douleur biliaire, colique hépatique
• Cytolyse associée

Signes de gravité

• Fièvre
• Encéphalopathie : troubles du sommeil, somnolence, astérixis
• TP < 50 % , INR > 1.5
• Elevation de la bilirubine >10N

Recherche antécédents

• Recherche ATCD auto-immunité
• Atteinte tumorale hépatique ou locorégionale connue
• Valeurs du bilan hépatique au baseline
• Toxiques OH chronique
• Prises médicamenteuses et doses, phytothérapie, homéopathie, médecine parallèle
• Alimentation parentérale
• ATCD transfusionnels, voyage, toxicomanie
• Contexte infectieux

Etiologies

Etiologies fréquentes en oncologie

Progression cancéreuse hépatique intrinsèque, biliaire, ou compression locorégionale tumorale extrinsèque
Médicamenteuse
Alimentation parentérale
Sepsis

Etiologies dysimmunitaires à suspecter

Hépatite dysimmunitaire
Cholangite sclérosante
Cirrhose biliaire primitive
Granulomatose dysimmunitaire
Vascularite
Anémie hémolytique dysimmunitaire
Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU)

Autres étiologies à évoquer

Ictère à bilirubine conjuguée

• Extrahépatique : Lithiase ou migration lithiasique, angiocholite, Parasitose
• Intrahépatique :
  • Virales, Hépatite alcoolique, Cirrhose, Foie cardiaque, Hémochromatose, Génétique 

Ictère à bilirubine libre :

• -Hémolyse chronique : drépanocytose, thalassémie, déficit en G6PD, valve mécanique
• -Maladie de Gilbert, Maladie de Crigler-Najjar

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

NFS
Urée, créatinine, Na, K
CRP
TP, INR, Facteur V
Bilirubine totale et conjuguée, ASAT, ALAT, GGT, PAL
Ferritine
CPK
Electrophorèse de protéines, IgG, IgA, IgM
TSH
BNP

Si fièvre: Hémocultures, ECBU, Radio de thorax  (si signes respiratoires)

Sérologies infectieuses

Si Grade ≥ 2 
ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines:
Ag HBs, Ac HBc, IgM (si patient non immunisé)
PCR VHB et Ag HBs (si positivité ac HBc connue)
Ac VHC, PCR VHC
IgM VHA (si Ac VHA neg avant),
IgG-IgM VHE, PCR VHE
PCR CMV, PCR HHV6, PCR HSV 1 et 2

Bilan immunologique

Si Grade ≥ 2 
ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines:
Ac anti-tissu : anti-nucléaire, anti-ADN, anti-mitochondrie, anti-LKM, anti-LC1

Explorations complémentaires

Systématique :
> Echographie hépato-biliaire : obstacle, analyse de la vésicule, recherche de lithiase

> TDM abdomino-pelvien +/- CholangioIRM 

A discuter avec le spécialiste :
> Biopsie hépatique si absence de dilatation de VB

identification de l’obstacle
+/- bili-IRM hépatique
+/- écho-endoscopie bilio-pancréatique, discussion de prothèse biliaire

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Si Grade ≥ 2 ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines, en l’absence d’étiologie évidente

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecins Hépatologues, Centre Hépato-Biliaire Paul Brousse, Villejuif:
Pr. Didier SAMUEL 
Tel. Secrétaire : 01.45.59.34.03
Email : didier.samuel@aphp.fr
Pr Olivier ROSMORDUC 
Tel. Secrétaire : 01.45.59.38.52
Tel. : 01.45.59.70.49
Email : olivier.rosmorduc@aphp.fr
Dr Eleonora DE MARTIN 
Tel. : 01.45.59.64.33
Email : eleonora.demartin@aphp.fr
Centre Hépato-Biliaire Paul Brousse 
12 avenue Paul Vaillant Couturier, 94800 VILLEJUIF
Standard : 01.45.59.30.00
Réanimateur de garde (nuits/jours fériés) : 01.45.59.65.34

Prise en charge

Indication d’une corticothérapie

Sur avis spécialisé uniquement

Conduite à tenir par rapport à l’immunothérapie

Suspendre l’immunothérapie si Grade ≥ 2 ou Grade 1 persistant ≥ 2 semaines

Prise en charge thérapeutique

Elévation de la bilirubine de Grade 1 :
Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Pas de corticothérapie
Surveillance rapprochée 1 fois par semaine: bilan hépatique, TP et facteur V

Elévation de la bilirubine de Grade 2 :
Suspendre l’immunothérapie
Prise en charge ambulatoire possible
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Avis spécialisé systématique
Pas de corticothérapie systématique
Surveillance rapprochée 2 fois par semaine : bilan hépatique, TP et facteur V

Si amélioration :
Reprise de l’immunothérapie à discuter
Pas de corticothérapie systématique

Si aggravation ou persistance ≥ 6 jours :
Poursuivre la suspension de l’immunothérapie
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie orale : prednisone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)

Elévation de la bilirubine de Grade 3 ou 4 :
Discuter l’arrêt définitif de l’immunothérapie concernée
Hospitalisation
Eviter tout médicament hépato-toxique : pas de sédatif, pas de métoclopramide, pas de paracétamol
Avis spécialisé systématique urgent : décidera de la mise en place d’une corticothérapie
Surveillance rapprochée 3 fois par semaine : bilan hépatique, TP et facteur V

En l’absence de réponse à la corticothérapie l’ajout d’un agent immunosuppresseur aux corticostéroïdes doit être envisagé avec le référent hépatologue (par ex. : Mycophénolate Mofétil 1g x2 /jour per os).

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

CTCAE v4

Alkaline phosphatase increased
GGT increased
Blood bilirubine increased

(cliquer sur l'image pour agrandir)