Fréquence rapportée

Ipilimumab : très fréquent (≥ 1/10)
Nivolumab : très fréquent (≥ 1/10)
Pembrolizumab : très fréquent (≥ 1/10)

Symptômes

Symptômes d’appel. Caractéristiques

• Emission de selles plus fréquentes, plus abondantes ou de consistance modifiée par rapport au transit habituel
• ≥ 3 selles liquides /jour

Signes cliniques à rechercher

Emissions glairo-sanglantes
Syndrome rectal : épreintes, ténesmes, faux besoins
Nausées, vomissements
Signes de déshydratation extra (pli cutané, hypotension, oligurie) et intra-cellulaire  (soif, sécheresse des muqueuses)

Signes de gravité

• Défense, contracture
• Fièvre, tachycardie, pâleur, altération de l’état général.
• Météorisme abdominal
• Signes de choc
• Syndrome occlusif haut
• Amaigrissement significatif (>5%), ou anormalement rapide dans le contexte

Recherche antécédents

• ATCD médico-chirurgicaux en particulier digestifs et vasculaires
• Terrain familial ou personnel  de maladies auto-immunes (MICI)
• Radiothérapie abdominale (grêle radique)
• Prise médicamenteuses : antibiothérapie, laxatifs, olmésartan
• Contexte épidémique ou repas suspect.
• Localisation tumorale abdominale, péritonéale

Etiologies

Etiologies fréquentes en oncologie

• Post-antibiotiques
• Post chimiothérapie
• Entéropathie exsudative d’origine cancéreuse (essentiellement tumeurs endo-digestives)
• Colite à Clostridium difficile ou à Klebsiella oxytoca (à évoquer quand C difficile négatif et rectorragie)
• Insuffisance pancréatique exocrine sur compression tumorale
• Entéropathie radique

Etiologies dysimmunitaires à suspecter

EntéroColite dysimmunitaire
Maladie coeliaque
Hyperthyroïdie dysimmunitaire

Autres étiologies à évoquer

Infectieuses : C. Difficile et TIAC
Hyperthyroïdie, syndrome de grêle court, résection étendue de grêle
Insuffisance pancréatique exocrine, fistule biliaire, maladie cœliaque, maladie de Crohn, maladie de Whipple
Angor mésentérique
Fausse diarrhée du constipé sous opioïde : rechercher un fécalome
Médicamenteuse

Explorations complémentaires

Bilan biologique à réaliser

NFS
Ionogramme sanguin (Na, K), protidémie
Albuminémie
Urée/Créatininémie
Glycémie à jeûn
TP, TCA, fibrinogène
ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine
Lipase
CRP

TSH, T3,T4

B12 et Folates

Calprotectine fécale

Coprocultures avec recherche Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia
Recherche des toxines de C. difficile dans les selles, si négatif discuter recherche de K. oxytoca

Examen parasitologique des selles : cryptosporidies, Microsporidies, Isosporidies
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis si voyage récent

Si fièvre : Hémocultures

Sérologies infectieuses

Aucune recommandée

Bilan immunologique

Après avis spécialisé :
ASCA, pANCA, Anticorps anti transglutaminase

Uniquement en cas de forte suspicion de maladie coeliaque (atrophie villositaire) sans anticorps anti-transglutaminase : HLADQ2, DQ8 et rechercher une prise olmésartan (maladie coeliaque)

Explorations complémentaires

Après avis spécialisé :
> Scanner abdominal injecté à discuter au cas par cas pour les tableaux sévères

> Recto-sigmoïdoscopie  ou coloscopie selon l’état du malade, avec biopsies coliques étagées, et si possible iléales

> Gastroscopie avec biopsies gastriques et duodénales en cas de diarrhée chronique

> Vidéo capsule endoscopique à proposer en cas de négativité des prélèvements endoscopiques en endoscopie haute et basse.  (examen contre-indiqué en cas d’occlusion digestive ou de sténose intestinale)

Avis spécialisé

Indication d’un avis spécialisé

Si étiologie dysimmunitaire suspectée devant un Grade ≥2 ou diarrhée glairo-sanglante

Référent avis spécialisé

Si avis spécialisé nécessaire : coordonnées du référent pour les toxicités sous immunothérapies – Gustave Roussy
Avis urgent (tél) ou semi-urgent (email)
Médecins Gastroentérologues, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre :
Dr. Alice DE MALET
Tel. : 01.45.21.31.50 
Email : alice.demalet@aphp.fr
Pr. Franck  CARBONNEL
Tel. : 01.45.21.21.21 puis DECT 14211
Email : franck.carbonnel@aphp.fr

Prise en charge

Prise en charge thérapeutique

Eliminer systématiquement une cause toxique ou infectieuse

Diarrhée de Grade 1 ou 2 : ≤ 6 selles par jour, pas de troubles hydro-électrolytiques, pas de signes péritonéaux, pas de douleur abdominale sévère, pas de rectorragie
Poursuite possible de l’immunothérapie
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Prise en charge ambulatoire possible
Eviter ralentisseurs du transit si rectorragie, privilégier un antisécrétoire type racécadodril : 100 mg x 3/ jour
Réhydratation orale
Surveillance clinique rapprochée à chaque cure: fièvre, douleur abdominale, anémie, tachycardie (>90 /min), efficacité du traitement
Surveillance biologique : 1 fois par semaine : CRP, NFS, ionogramme
Pas de corticothérapie systématique

Si aggravation ou persistance ≥ 7 jours :
Suspendre l’immunothérapie jusqu’à normalisation des symptômes
Prise en charge ambulatoire possible
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie orale : prednisone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)
Surveillance clinique rapprochée à 1 semaine : fièvre, douleur abdominale, anémie, tachycardie (>90 /min), efficacité du traitement
Surveillance biologique : 2 fois par semaine : CRP, NFS, ionogramme

Si amélioration

Réduction progressive après 1 mois des corticoïdes sur au moins 1 mois: décroissance de 10 mg/semaine
Reprise de l’immunothérapie à discuter

Si aggravation

Hospitalisation
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique : décidera de la mise en place d’une corticothérapie IV : méthylprednisolone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Réhydratation IV
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)

Diarrhée de Grade 3 ou 4 : ≥ 7 selles/j, incontinence fécale, troubles hydro-électrolytiques, douleur abdominale sévère ou signes péritonéaux
Arrêt définitif de l’immunothérapie concernée
Hospitalisation
S’assurer de l’absence de cause infectieuse (coproculture et recherche clostridium, parasitologie selon contexte)
Avis spécialisé systématique, endoscopie : décidera de la mise en place d’une corticothérapie IV : méthylprednisolone 1 mg/kg/jour + mesures associées (BACTRIM)
Réhydratation IV
Eviter si possible les antalgiques types morphiniques (ralentissent le transit et risquent de masquer une perforation)

Si amélioration
Réduction progressive après 1 mois des corticoïdes sur au moins 1 mois: décroissance de 10 mg/semaine
Surveillance clinique rapprochée à 1 semaine : fièvre, douleur abdominale, anémie, tachycardie (>90 /min), efficacité du traitement
Surveillance biologique : 2 fois par semaine : CRP, NFS, ionogramme

Si aggravation ou persistance à 48h
Discuter avec le référent spécialiste l’ajout d’un anti-TNFa (infliximab, dose unique IV de 5 mg/kg)

L’infliximab ne doit pas être utilisé en cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de sepsis

Indication d’une corticothérapie

Après évaluation spécialisée, si diarrhée ≥ Grade 3 ou diarrhée Grade 1-2 persistant ≥ 7 jours malgré un traitement adapté

Conduite à tenir par rapport à l’immunothérapie

Suspendre si diarrhée ≥ Grade 3 ou si selles glairo-sanglantes ou si diarrhée Grade 1-2 persistant ≥ 7 jours malgré un traitement adapté

Surveillance

Clinique : nombre de selles liquides par jour, selles nocturnes, rectorragie, douleur abdominale provoquée et spontanée, fréquence cardiaque, température

Paraclinique : CRP, hémoglobine, ionogramme, leucocytes

Pharmacovigilance

Pour faciliter le processus de déclaration, l’équipe de pharmacovigilance de REISAMIC est disponible pour vous aider
en semaine, de 9h à 18h au : 01 42 11 61 00
par email : phv@gustaveroussy.fr
ou sur le site https://reisamic.fr

CTCAE v4 

Diarrhea

(cliquer sur l'image pour agrandir)