1. Inhibiteurs de la voie MAP kinase (inhibiteur de MEK et/ou BRAF)

PRINCIPES

La voie de MAP-kinase (Ras/Raf/MEK/ERK) joue un rôle important dans la survie cellulaire tumorale. Les mutations activatrices de la voie de Ras, présentes dans plusieurs tumeurs, entraînent une prolifération et croissance cellulaire, une survie accrue et l’activation de plusieurs facteurs de transcription via une cascade de signalisation.

La mutation BRAFV600E, active la voie MAPkinase en altérant le domaine kinase. Cette mutation est surreprésentée dans le mélanome, le cancer colorectal, le carcinome thyroïdien papillaire, les gliomes et l’histiocytose de Langerhans. On la détecte dans 2/3 des xanthoastrocytomes pilocytiques, 20% des gangliogliomes, 10% des astrocytomes pilocytiques et plus rarement en gliome de haut grade. Les fusions impliquant BRAF, (1^er partenaire KIAA1549), se retrouvent régulièrement dans les gliomes de bas-grades (60-80% des astrocytomes pilocytiques) et activent la voie MAPkinase de façon exagérée. Pour cette altération moléculaire, les inhibiteurs MEK seront utilisés alors que pour cibler la mutation V600E les inhibiteurs BRAF seront privilégiés, avec ou sans inhibiteurs MEK.

MODE D'ACTION

Inhiber l’activation aberrante de la voie MAPKinase pour ultimement supprimer la prolifération tumorale.

DOSES

Inhibiteurs BRAF (BRAFi) :

• Dabrafenib : 5.25mg/kg/j < 12 ans ≤ 4.5 mg/kg/j en per os 2/j (doses max 150mg x 2/j), à jeun, en continu. Gélules de 50 mg et 75 mg. Comprimés dispersibles pour solution orale : 10 mg (ATU si hors essai clinique).
• Vemurafenib: dose pédiatrique non établie, Dose adulte maximale : 960 mg/dose, 2/j. Comprimé de 240 mg.

Inhibiteurs MEK (MEKi) :

• Trametinib : 0,032 mg/kg/j <6 ans ≤ 0.025 mg/kg/j (Dose max 2mg). Prise orale quotidienne, à jeun, en continu. Comprimé de 0.5 et 2 mg. Poudre pour solution orale 0.05 mg/ml (ATU si hors essai clinique).
• Cobimetinib : 1 mg/kg 21 jours/28 (dose max 60mg). Comprimés de 20 mg, solution buvable 4.8 mg/mL.
• Selumetinib : 25 mg/m²/dose 2/j en continu. Dose adulte : 75 mg 2 fois/jour

TOXICITES POTENTIELLES LES PLUS FREQUENTES

• Cutanée : éruption cutanée, photosensibilité, paronychie, carcinome basocelllulaire (chez adulte), xérose, papillome, alopécie (rare)
• Cardiaque : Prolongement du Qtc (BRAFi), diminution FeVG (MEKi), hypertension, péricardite/tamponnade (rare : vemurafenib)
• Hépatique : transaminite, hyperbilirubinémie, élévation phosphatase alcaline.
• Oculaire : uvéite (BRAFi), rétinopathie séreuse centrale (MEKi), détachement rétinien (MEKi), occlusion veine rétinienne (MEKi).
• Fièvre : Grade 1-2, Combinaison > Monothérapie
• Gastro-intestinal : mucosite, diarrhée, vomissement
• Arthralgie (BRAFi), Élévation des CK (MEKi)
• Rare : Pneumonite (combinaison)

SUIVI CLINIQUE ET PARACLINIQUE 

• Évaluation médicale et examen physique incluant la peau +++ : à chaque visite, de base/J1C1, J15C1, C2J1 puis mensuellement x 6 mois, puis aux 2 mois jusqu’à 1 an puis aux 4 mois.
• Bilan sanguin (NFS, PAL, ASAT, ALAT, Bilirubine totale/directe, Créatinine, urée, Na/K/Cl, PO4/Ca, Mg, Glucose, protéine, albumine, CPK) : de base et à chaque visite
• Bandelette urinaire : de base et à chaque visite (analyse urine complète si anormalité à la BU)
• ECG : de base puis 1 fois/mois pendant 3 mois, puis aux 4 mois
• Si inhibiteur MEK, ajouter :
  • Échographie cardiaque de base puis 1 fois/mois pendant 3 mois, puis aux 4 mois
  • Ophtalmologie : de base puis 1 fois/mois pendant 3 mois, puis tous les 4 mois : acuité et champ visuels, examen sous lampe à fente, FO, tomographie optique

2. Inhibiteurs multi-tyrosine kinase (ITK)

NOTION

Les ITK peuvent inhiber spécifiquement un récepteur tyrosine kinase, ou agir sur plusieurs et ce, à différentes intensités d’efficacité. Cette dernière catégorie se nomme les inhibiteurs multi-tyrosine kinases. Plus de 90 récepteurs tyrosine kinase se retrouvent dans le génome humain. De multiples inhibiteurs de tyrosine kinase sont actuellement sur le marché pour une myriade d’indication anti-tumorale. Quelques-uns sont sélectionnés dans cet aide-mémoire.

Cibles des ITK sélectionnés :

• Pazopanib : VEGFR, PDGFR a et b, c-KIT
• Cabozantinib : VEGFR1-3, MET, RET, cKIT, FLT3, TIE2, TRKB, AXL
• Regorafenib : c-KIT, RET, VEGFR1-3, PDGFR a et b, FGFR1-2, RAF1, DDR2, TrkA, EPHA2, BRAF, SAPK, ABL, TIE2
• Lenvatinib : VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFR-a, KIT, RET

MODE D'ACTION

Inhiber un récepteur tyrosine kinase qui bloquera la ou les voies (s) de signalisation ciblée (s) en aval, et ainsi ralentira la prolifération tumorale. Cette inhibition se fait en compétition avec le site de liaison de l’ATP du domaine catalytique des tyrosines-kinase.

DOSES (en monothérapie)

• Cabozantinib : 40 mg/m²/j (Dose max 60mg) en 1/j en continu. Comprimé de 20, 40 et 60 mg.
• Pazopanib : 450 mg/m²/j (Dose max 800mg/j) en continu. Comprimé de 200 et 400 mg.
• Regorafenib : 72 mg/m²/j (Dose max 160mg/j) en 1/j, 21 jours/28. Comprimés de 40 mg.
• Lenvatinib : 14 mg/m²/j (Dose max 24mg/j) en 1/j en continu. Gélule de 4 et de 10 mg.

TOXICITES POTENTIELLES LES PLUS FREQUENTES

• Communes : Fatigue, anorexie, perte de poids, hypertension artérielle, inconfort gastro-intestinal, protéinurie, sècheresse de la peau, toxicité cardiaque, mucite, cheveux dépigmentés, hypothyroïdie
• Pas fréquent mais important (principalement si ostéosarcome avec métastases pulmonaires): pneumothorax.
• Toxicités spécifiques : dans les fiches du médicament EMA.
• Rhabdomyolyse possible : doser les CPK en cas de douleurs musculaires.

SUIVI CLINIQUE ET PARACLINIQUE

• Évaluation médicale et examen physique : à chaque visite, de base/J1C1, J15C1, C2J1 puis mensuellement x 6 mois, puis aux 3 mois.
• Bilan sanguin (NFS, PAL, ASAT, ALAT, Bilirubine totale/indirecte, Créatinine, urée, Na/K/Cl, PO4/Ca, Mg, Glucose, protéine, albumine) : de base, J1C15, J1C2 mois, puis à chaque visite
• Bandelette urinaire de base et une fois par mois : analyse urine complète si anormalité à la BU
• ECG, échographie cardiaque : de base, à 1 mois et ensuite aux 3 mois
• Dosage :
  • Pazopanib : effectuer un dosage à J+15, puis tous les 3 mois ou en cas d’effets secondaires significatifs.
  • À Gustave-Roussy, dosage possible au laboratoire de pharmacologie pour : afatinib, axitinib, ceritinib, crizotinib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lenvatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, vandetanib.

Important : si chirurgie prévue, arrêter le pazopanib/regorafenib/lenvatinib 2 semaines avant la chirurgie (si cabozantinib, 4 semaines avant) et pas le réintroduire avant 2 semaines après la chirurgie et que une fois la cicatrisation complète.

 

Samuel ABBOU - Pablo BERLANGA - GUSTAVE ROUSSY - Mise à jour en avril 2023