1. Immunothérapie : inhibiteur des points de contrôle PD1, PDL1, CTLA4

PRINCIPES

L’activation des cellules T par les cellules tumorales entraîne des signaux de co-stimulation pour leur expansion, migration et infiltration vers le site tumoral pour destruction. Pour contrôler la durée et l’intensité de cette réaction, des mécanismes inhibiteurs sont mis en place via l’expression de récepteurs des points de contrôle ‘checkpoint’ : CTLA-4 et PD-1. Ils mettent ainsi un frein à l’activation des cellules T (régulation négative).

Les ligands PDL1 et PDL2 peuvent être exprimés par différentes tumeurs, cellules du microenvironnement tumoral et cellules présentatrices d’antigène (CPA). Ceux-ci se lient à PD-1 des cellules T pour activer ce frein anti-tumorale.

Les principales indications à ce jour en pédiatrie sont les lymphomes de Hodgkin, les mélanomes, le carcinome à cellules rénales et les patients avec tumeur dans le contexte de mutation constitutionnelle de type ‘mismatch-repair’.

MODE D'ACTION

Le rôle des inhibiteurs des points de contrôle est de lever ce frein à la réponse immunitaire pour générer une réponse anti-tumorale via les cellules T innées.

POSOLOGIE

Inhibiteur CTLA-4 : anticorps monoclonal

• Ipilimumab : 3 mg/kg IV aux 3 semaines (1-3 mg/kg si en combinaison avec Nivolumab). Dose maximale : NC
• Tremelimumab : Études pédiatriques en cours

Inhibiteur PD-1 : anticorps monoclonal humanisé IgG4

• Pembrolizumab 2 mg/kg IV aux 3 semaines, dose max : 200 mg.
• Nivolumab 3 mg/kg IV aux 2-4 semaines, dose max : 240 mg (1-3 mg/kg si en combinaison avec Ipilimumab)

Inhibiteur PDL1 : anticorps monoclonal humanisé IgG1

• Atezolizumab : 15 mg/kg IV aux 3 semaines, adulte et dose max: 1200 mg IV aux 3 semaines
• Avelumab: Phase I/II pédiatrique en cours
• Durvalumab : Phase I/II pédiatrique en cours

** Réaction liée à la perfusion : Possibilité d’anaphylaxie et d’hypersensibilité. Pas de prémédication systématiquement préparée, mais importance de prescrire la prémédication lors de chaque dose (Adrénaline 0.5 mg/1 mg, Prednisolone 1 mg/kg, Polaramine 0.1 mg/kg)

TOXICITES POTENTIELLES LES PLUS FREQUENTES

Elles sont surtout liées à l’immunité : Transaminite/hépatite, endocrinopathies (thyroïde +++, hypophysite), éruption cutanée, colite, diarrhée, pneumonite, myalgie/arthralgie, pyrexie, néphrite.

Ces toxicités liées à l’immunité répondent habituellement aux corticostéroïdes, à une suspension du médicament causal et/ou autres immunosuppresseurs si réfractaire (à valider avec un médecin sénior +/- équipe Phase I/II)

SUIVI CLINIQUE ET PARACLINIQUE

• Évaluation médicale et examen physique à chaque visite toutes les 2-3 semaines selon traitement. 3 premières injection/visites effectuées avec l’équipe d’essais cliniques (IRC entre les cycles) puis relai avec HDJ.
• Bilan sanguin (NFS, PAL, ASAT, ALAT, Bilirubine totale/directe, Créatinine, urée, Na/K/Cl, PO4/Ca, Mg, Glucose, protéine, albumine, LDH, acide urique, TSH, T3 et T4): de base et à chaque visite
• Bandelette urinaire : de base et à chaque visite pendant 3 mois, puis aux 3 mois
• ECG de base puis au besoin